snda(癌症疫苗或2030年前上市)

21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

一、 新药（新适应症/技术）获批

• 复宏汉霖贝伐珠单抗注射液补充申请获批，用于肝癌治疗

2022年10月21日，复宏汉霖宣布公司自主开发的汉贝泰®（贝伐珠单抗注射液）补充申请（sNDA）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于肝细胞癌（HCC）患者的治疗。这是继转移性结直肠癌，晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌，复发性胶质母细胞瘤之后，汉贝泰®在国内获批的第4个适应症。

汉贝泰®（贝伐珠单抗注射液）是复宏汉霖自主研发的贝伐珠单抗生物类似药，于2021年11月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）上市注册批准，由公司自建商业化团队主导中国市场的销售推广。目前汉贝泰®已获批用于治疗：1）转移性结直肠癌；2）晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌；3）复发性胶质母细胞瘤；4）肝细胞癌，其针对上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌以及宫颈癌的补充上市申请也已获得国家药品监督管理局受理。

二、 研发/临床/市场进展

• 恒瑞医药达尔西利新适应症上市申请获受理，拟用于晚期乳腺癌一线治疗

近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，公司提交的羟乙磺酸达尔西利片的药品上市许可申请获国家药监局受理。申请上市的适应症为：达尔西利联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，适用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

达尔西利是恒瑞医药自主研发的1类新药，是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂。此次申报新适应症上市，是基于一项多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究（DAWNA-2研究，研究编号SHR6390-III-302），研究结果表明，对于HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，达尔西利联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，可显著延长无进展生存期（PFS）。

• 科济药业泽沃基奥仑赛注射液上市申请获受理

10月18日，科济药业发布公告宣布，国家药监局已受理泽沃基奥仑赛注射液的新药上市申请(NDA)。

泽沃基奥仑赛注射液(CT053)是一种用于治疗复发╱难治多发性骨髓瘤的全人抗自体BCMA CAR-T细胞候选产品，于2020年获得国家药监局的突破性治疗药物品种。此次新药上市申请被受理是基于在中国进行的开放标签、单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验的数据。研究结果显示，泽沃基奥仑赛注射液具有良好的安全性和疗效。

多发性骨髓瘤是一种致命性的血液恶性肿瘤，在传统疗法下复发的患者，包括蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和╱或抗CD38单抗，预后较差且治疗选项很少，因此这些患者存在巨大的未被满足的临床需求。科济药业认为，泽沃基奥仑赛注射液有可能重塑多发性骨髓瘤的治疗方式，并成为多发性骨髓瘤患者的基础性治疗方法。

• 康方生物卡度尼利单抗被纳入宫颈癌诊疗指南

10月17日，康方生物发布公告，其自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体肿瘤免疫治疗新药卡度尼利单抗注射液（商品名为开坦尼）被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）宫颈癌诊疗指南（2022）》，作为复发或转移性宫颈癌二线免疫治疗首位推荐方案。

作为全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点双抗，卡度尼利是中国首个获批上市的用于晚期宫颈癌治疗的肿瘤免疫药物，于2022年6月获国家药监局批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，填补了宫颈癌免疫治疗的市场空白。

• BMS的O药新疗法临床III期结果：降低近六成病患复发或死亡风险

近日，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）临床3期试验的积极结果。中期分析数据显示，试验达成主要终点。纳武利尤单抗在辅助治疗完全切除的IIB/C期黑色素瘤患者时，能够降低近六成病患复发或死亡的风险。这显示纳武利尤单抗可为较早期的黑色素瘤患者带来临床益处。

纳武利尤单抗在2014年7月成为世界上首个获得监管批准的PD-1免疫检查点抑制剂，此疗法已获美国FDA批准用以治疗转移性黑色素瘤与其他多种癌症适应症。

• 神州细胞14价HPV疫苗预计年底前开展III期临床

近日，神州细胞披露调研纪要显示，目前其14价HPV疫苗I期临床已完成数据库锁定，Ⅱ期临床已完成全程免疫接种，如进展顺利，预计可在今年年底之前开展III期临床。公司14价HPV疫苗SCT1000在默沙东9价疫苗的基础上又增加了5个型别，预测可将宫颈癌的预防保护率从默沙东9价疫苗的90%提高到96%，发病的可能性进一步降低了超50%。二价重组蛋白疫苗SCTV01E在阿联酋的III期临床已完成入组。

• 卫材公布多激酶抑制剂积极真实世界数据，有效遏制难治性癌症进展

10月22日，卫材（Eisai）公布其口服蛋白激酶抑制剂Lenvima（lenvatinib）作为单药，一线治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的真实世界数据（RWD）研究结果。详细数据公布于今年美国甲状腺协会（ATA）年会当中。数据分析显示，Lenvima能为患者带来显著的临床益处。

三、 肿瘤投融资与企业动态

• 吉利德与MacroGenics达成合作：超17亿美元助力抗癌双特异性抗体开发

近日，吉利德科学和MacroGenics宣布了一项独家授权和合作协议，吉利德将获得MacroGenics开发的在研抗CD123、CD3双特异性抗体MGD024的许可，以及两个额外的双特异性研究项目。

作为协议的一部分，吉利德将向MacroGenics支付6000万美元的预付款，且MacroGenics将有资格可能获得高达17亿美元的靶点选择、开发、监管和商业里程碑付款。

MacroGenics是一家专注于开发和商业化单克隆抗体的癌症创新疗法生物医药公司，在应用其专有的双特异性抗体开发平台DART开发新疗法方面拥有丰富的经验。

MGD024是一种研究性的下一代双特异性CD123×CD3 DART分子，能利用免疫效应细胞上的CD3杀死某些血液恶性肿瘤中表达CD123的癌细胞，包括急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）。MGD024旨在最大限度地减少可能致命的毒性反应细胞因子释放综合征（CRS），同时增加抗肿瘤活性，其延长的半衰期将能支持间歇性的给药。

• 爵士制药以17.6亿美元囊获一款HER2靶向在研双抗的开发和商业化权益

10月19日，Jazz Pharmaceuticals（爵士制药）和Zymeworks共同宣布，Jazz和Zymeworks的子公司Zymeworks BC已经达成一项独占许可协议（exclusive licensing agreement），根据该协议，爵士制药将获得Zymeworks的zanidatamab在美国、欧洲、日本等地区的所有适应症的独家开发和商业化权利，除此前许可的亚洲/太平洋区域之外。

根据协议条款，Zymeworks将获得5000万美元的预付款，爵士制药可选择的3.25亿美元第二笔付款，以及进一步潜在的监管和商业化，里程碑总付款高达17.6亿美元等。

Zanidatamab是一种具有新作用机制的HER2靶向双特异性抗体，已在几种表达HER2的癌症中证明了引人注目的抗肿瘤活性，无论是单药治疗还是与化疗和其他药物联合治疗。目前zanidatamab作为表达HER2的胆道癌的二线治疗药物和HER2阳性胃食管腺癌的一线治疗药物正处于关键试验阶段。

• GSK与AI新锐达成7000万美元合作协议

10月19日，GSK与Tempus共同宣布达成一项长达3年的合作协议。此项协议将使GSK能够使用由Tempus开发的人工智能平台。此平台包含了全世界最大的去识别化病患数据库之一。这将协助GSK改善临床试验设计、加速病患招募与识别药物靶标，预计将提高GSK的研发成功率并协助病患更快地获得量身定制的疗法。

Tempus是一家通过收集和分析分子生物学和临床数据，致力于改善癌症疗法的精准医疗科技公司，这次的合作是建立在两家公司自2020年起开始的合作关系之上。在此扩张的3年合作当中，GSK会先支付Tempus达7000万美元的款项。在这之后GSK有选择是否延长另外2年合作的权利。

• 再极医药完成亿元C+轮融资

近日，小分子靶向及肿瘤免疫药物研发商再极医药完成亿元人民币C+轮融资，本轮融资由龙磐资本、中鑫资本、北京智锦、西藏智梵、德屹润嵘等共同完成。

再极医药成立于2016年3月，主要在靶向疗法和免疫疗法领域，研发全球首创（First-in-Class）的小分子药物。产品管线包括治疗急髓性白血病（AML），多种实体肿瘤，以及自身免疫性疾病的产品。并且覆盖了小分子药物的主要使用方式：口服、外用、放疗和诊断。

• 鲲石生物完成数千万元天使轮融资，专注巨噬细胞药物

10月17日，鲲石生物科技（深圳）有限公司宣布完成数千万元人民币天使轮融资，由澳银资本、黎曼猜想等创投机构共同投资，黎曼猜想孵化并担任本轮融资独家财务顾问。所获资金将用于实验室平台建设、管线研发及临床前实验、专利布局和公司运营。

鲲石生物，是国内第一家具备基因编辑、生物材料和合成生物学驱动的工程化巨噬细胞技术平台的公司，专注于巨噬细胞药物治疗实体瘤开发和临床应用。首创以巨噬细胞为核心的闭环产业链。

• 晋百慧生物完成1500万美元B+轮融资，致力癌症早筛

10月18日，晋百慧生物完成1500万美元B+轮融资，由中银粤财基金领投。融资资金将主要用于业务多线发展和在研管线产品研发等。晋百慧生物是一家聚焦中国高发癌种早筛、早诊的公司。据悉，晋百慧生物已完成我国首个真实世界普通人群的结直肠癌筛查万人前瞻性临床试验。

四、21CC每周观点

• 淋巴瘤治疗新药井喷，如何真正满足患者需求？

在淋巴瘤之家论坛有一位叫“独狼”的病友，在2019年初，他因为早期治疗不规范导致短期复发后，发出了"结外NK/T细胞型淋巴瘤（鼻型）复发弃治，迎接人生谢幕"的帖子。他写到弃治的主要原因：一是他的所在地云南无法治疗，要到北上广大医院，没有经济实力；二是复发难治，结果未知，CR（指临床上完全缓解的状态）的概率不高。

“关于‘独狼’的困境，我们看到他面临两个问题，第一个是复发难治，可能没有新药可用；第二个是没有足够的钱进行治疗。这两个问题可能也是众多淋巴瘤病友的羁绊。” 霍奇金淋巴瘤康复患者、淋巴瘤之家创始人洪飞在近日举办的“第二届中国淋巴瘤病友大会”上向21世纪经济报道记者表示。

对于如何提高淋巴瘤的治愈率，洪飞认为新药研发是一个核心因素。四川省人民医院血液科教授王晓冬向21世纪经济报道记者表示，从2015年开始是淋巴瘤新药蓬勃发展的时代，给患者带来了更多走向治愈的希望，淋巴瘤治疗的春天已经到来。

然而如何让患者用得起这些新药，也是一个艰巨的任务。洪飞介绍，根据淋巴瘤之家2019年的调研，绝大部分家庭年收入为5-10万元左右，超过50万元的家庭仅有1.4%，这表明只有1.4%的病人可能承担得起CAR-T等疗法高昂的治疗费用。

• mRNA癌症疫苗或2030年前上市，能否攻克癌症？

近日，mRNA疫苗巨头德国生物技术公司BioNTech联合创始人吴沙忻 (Uğur Şahin) 夫妇在接受媒体采访时表示，BioNTech在mRNA癌症疫苗领域已经取得突破，这让他们对未来几年的癌症疫苗充满乐观，预计mRNA癌症疫苗会在2030年之前上市使用。

在BioNTech的mRNA疗法研发管线中，除了已经获批的新冠mRNA疫苗，还有多达14款mRNA癌症疫苗处于临床试验阶段，其中4款处于2期临床阶段。

在不久前，斯微生物联合创始人兼CTO沈海法博士在“2022疫苗创新高峰论坛”上指出，相比传统药物，肿瘤疫苗的优势在于可以激发产生肿瘤新生抗原反应性T细胞，这些T细胞在进入到肿瘤组织里并富集后，可以有效地杀伤肿瘤细胞。另一方面，肿瘤疫苗如果和PD-1/L1等抗体药物联用，也许能产生更好的治疗效果。

但mRNA癌症疫苗的研发难度较大，中国科学院上海生命科学信息中心的研究结果表明，向人体各组织细胞中递送药物并发挥其治疗功能是技术难点。在传递过程中，药物治疗存在核酸不稳定，易被核酸核糖酶降解或被肝脏和肾脏快速清除；核酸分子量大且不易跨过细胞膜进入细胞质等困难。

虽然国内外药企正在不断发力，但要实现mRNA癌症疫苗问世仍前路漫漫。

六、肿瘤知识点－热门靶点解析

21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

CSF1R

1. 靶点机制

集落刺激因子-1(colony-stimulating factor 1,CSF-1)是一种分泌型细胞因子，可使造血干细胞分化为巨噬细胞或其他相关细胞类型，以几种方式影响巨噬细胞和单核细胞，包括刺激吞噬和趋化活性增加，肿瘤细胞毒性增加，调节早期造血祖细胞增殖，并影响参与免疫学、代谢、生育力和妊娠的许多生理过程。集落刺激因子受体（CSF-1R）又称CD115 和M-CSF-R，是原癌基因c-fms 编码的产物，与FLT3、c- KIT、FDGFR、PDGFR 同属于第III类受体酪氨酸激酶家族。CSF-1R 激活需要CSF-1 结合和受体二聚化，CSF-1R 与其配体CSF-1 和白细胞介素34(IL-34)结合后被激活，从而对单核-巨噬细胞的增殖分化与生长起着重要作用。此外，CSF-1R 在肿瘤细胞上的高表达与某些恶性肿瘤预后差相关。靶向CSF-1R 有望减少TAMs，特别是免疫抑制的M2 型TAMs，可能药物包括CSF-1R 小分子抑制剂或单抗，两者均可阻CSF-1R 与配体结合，可促进巨噬细胞向M1 表型复极化,降低TAM 增殖、分化、存活，增强抗肿瘤活性。

2. 临床研究申报概况

CSF1R 抑制剂已有多款药物上市，多为覆盖CSF-1R 靶点的小分子多靶点TKI，国内多家药企已对其布局,包括高选择性CSF-1R 抑制剂，如和记黄埔的HMPL-653 胶囊、宝船生物的BC006单抗注射液、上海和誉生物的ABSK021、福建海西新药的C019199 片等，均进入临床研究。

目前在国内申报并在CDE 登记的CSF-1R 抑制剂相关临床研究约40 项,其中12 项为国际多中心临床研究，涉及药物包括CSF-1R 选择性抑制剂如第一三共的Pexidartinib HCl 胶囊、和誉医药的ABSK021、凯信远达的ENMD-2076、西安扬森的Erdafitinib 等,4 项为III期研究,4 项为II期研究,4 项为I期研究。

目前国内开展的多靶点TKI 研究多已上市，包括舒尼替尼治疗高分化胰腺神经内分泌瘤患者的安全性和有效性的多中心、前瞻性、非干预性研究；西奥罗尼联合紫杉醇治疗铂难治或铂耐药复发卵巢癌患者的随机、双盲、对照、多中心III期临床研究；评价索凡替尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI 作为晚期神经内分泌癌二线治疗的疗效和安全性的随机、开放、多中心、III期临床研究。

目前国内开展的CSF-1R 选择性抑制剂亦有近20 项早期临床研究，其中4 款来自上述国内企业，评估ABSK021 在健康受试者单剂量空腹给药和高脂餐后给药相对生物利用度的随机、开放、两序列、两周期、交叉研究;评价HMPL-653 治疗晚期恶性实体瘤及腱鞘巨细胞瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、开放、I 期临床研究；评价BC006 单抗注射液在晚期实体瘤包括腱鞘巨细胞瘤患者中的耐受性、药代和药效动力学特征及初步疗效的探索性临床研究；评价TT-00420 单药或联合治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的Ib/II期临床研究；评价CM082 联合紫杉醇治疗一线标准化疗失败的晚期胃癌患者的安全性和初步疗效的Ib 期临床研究等。

3. 简评

针对CSF-1R 的多靶点的TKI 类药物及选择性CSF-1R 抑制剂均有多款药物在研过程中。临床前研究方面,抗人CSF-1R 抗体及抗小鼠PD-L1 抗体和抗人CSF-1R 抗体联合给药都可有效控制B-hCSF1/hCSF-1R 小鼠中的肿瘤生长，为CSF-1R 抑制剂与免疫治疗的联合应用前景提供了有力支持,也是未来临床研究值得期待的新治疗方案。但目前该类药物研发布局较拥挤，且国内制药企业多集中于I期研究阶段，未来是否均可脱颖而出应谨慎对待。

（审校:北京大学肿瘤医院张小田）

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